ISSN 1472-4863. Опубликовано HIV i-Base
СОДЕРЖАНИЕ. 
Предыдущая страница. 
Следующая страница.
Р. Дуглас Брюс, Университет Йейль, Программа по СПИДу
ВИЧ/СПИД и опиоидная зависимость отрицательно влияет на миллионы людей по всему миру. Вспышки обеих эпидемий описаны повсеместно, и нет никаких фактов приостановки этих эпидемий. В результате, ВИЧ-позитивные люди, страдающие опиатной зависимостью, получают направление на лечение зависимости метадоном или бупренорфином, а также параллельно им могут прописать и прием АРВТ, что может стать неблагоприятным взаимодействием. Осведомленность о существовании фармакокинетического взаимодействия может удержать некоторых пациентов и врачей от начала потенциально жизнеспасительной терапии, либо приведут к неблагоприятным последствиям среди пациентов уже получающих лечение. Читателю предлагается несколько обзоров, в деталях освещающих взаимодействие АРВ, лечения опиатной зависимости, и препаратов злоупотребления/зависимости. [1, 2]
Ниже приведена сжатая информация о ключевых моментах взаимодействия этих веществ, а также способы управления ими.
Метадон
Метадон, полный опиатный агонист, используется для лечения сильных болевых симптомов и опиатной зависимости. В метаболизм метадона вовлечены множественные цитохромные изоэнзимы Р 450. [3-6]
Одобренные сегодня нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) не оказывают заметного влияния в клинических условиях на уровни метадона и не преципицируют на синдром отмены опиатов, и не влияют на злоупотребление опиатами. Хотя, на фармакинетику некоторых НИОТ метадон влияет. Несколько исследований продемонстрировали, что метадон повышает содержание зидовудина (ZDV) примерно на 40%. [7-10]
Это повышение, как результат дает побочные эффекты, такие, как головная боль, боль в брюшной полости, миалгия, усталость, все эти побочные эффекты могут имитировать синдром отмены. А также, лабораторные нарушения, такие, как анемия и гепатиты, которые могут наблюдаться в связи с повышенными уровнями зидовудина. Результаты исследований ставудина (d4T) и диданозина (ddI) были представлены в межпредметном перекрестном дизайне. [11]
Тем временем, как ни ddI, ни d4T не влияют на уровни метадона, метадон в свою очередь влияет на оба этих НИОТ. Хотя повышение лекарственного уровня метадона было статистически зафиксировано, эти уровни в клинических условиях не были заметны. Хотя 66% повышение метадона в максимальной концентрации в буферном веществе таблеток ddI клинически было заметным; в энтеросолюбильной формуле эта проблема корректировалась, и она является является желательной формулой при использовании метадона с ddI. [12]
Также, в дополнение к НИОТ, не нуклиозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапин [13-16] и эфавиренц [17-19] хорошо описаны в литературе, как влияющие на индукцию метаболизма метадона с эффектом синдрома отмены, зачастую требуя увеличения доз метадона. Пациенты, использующие схемы лечения с невирапином и эфавиренцем, принимающие метадон, должны постоянно находиться под контролем в целях отслеживания у них признаков синдрома отмены.
За исключением типранавира, доступные сегодня ингибиторы протеазы мало заметное взаимодействие с метадоном. Вкладышь типранавира ясно отмечает, что одновременное применение типранавир/ритонавира и метадона может привести к 50%-ому понижению концентрации метадона, что со своей стороны потребует увеличение дозы метадона у некоторых пациентах. [20]
Хотя пригодность этого исследования для пациентов, находящихся на хроническом обеспечении метадоном не ясна, поскольку исследование проводилось на опиатно-наивных здоровых волонтерах после приема одной дозы метадона. [2]
Исследования, рассматривавшие другие классы, одобренные FDA, названные антагонистами CCR5, маравирок и ингибитор интегразы, ралтегравир, никаких сведений не предоставили.
Бупренорфин
Бупренорфин (BUP) – частичный опиатный агонист, использующийся для лечения опиатной зависимости. Бупренорфин проходит N-деалкилацию чтобы превратится в норбупренорфин посредством цитохромного P450 изоензима 3A4 и эти метаболиты глюкоронидируются UGT1A1. [21. 22. 23]
Приведенные ниже обзоры очерчивают все до сегодняшнего дня исследованные взаимодействия АРВ с бупренорфином. [1, 2]
В целом, соединения, понижающие уровень бупренорфина не оказывают влияния на фармакодинамику бупренорфина. Это было продемонстрировано на примере способности эфавиренца к понижению концентраций бупренорфина не доводя до синдрома отмены.[24]
В дополнение, лекарственные препараты, повышающие уровни бупренорфина, такие, как ритонавир и делавирдин, показали себя, как не влияющие на фармакодинамику профиля бупренорфина, поскольку не вызывали избыточного уровня опиатов. [25]
Исключением в этом кажущемся отсутствии фармакодинамического взаимодействия АРВ с бупренорфином, может быть случай атазанавира, который делится UGT 1A1 с бупренорфином. [26. 27]
Хотя рекомендуется надзор и контроль избытка опиатов в случае применения атазанавира и бупренорфина, оба могут безопасно использоваться при правильно организованном процессе наблюдения.
Исследования, изучавшие другие, утвержденные FDA классы, названные CCR5 антогонисты, маравирок, и ингибитор интегразы ралтегравир не презентовали свои результаты.
Управление процессами взаимодействия-индуцирования опиатного синдрома отмены или избытка.
Время, за которое симптомы лекарственных взаимодействий проявляются варьирует. Клиницисты не должны вынужденно предлагать опиатную фармакотерапию изменения дозировок из-за отсутствия определенных сведений относительно специфического взаимодействия так как существуют серьезные варьиации между отдельными индивидами. Добавим, что не все формы взаимодействия между лечебными опиатными агонистами и единичными антиретровирусами, не говоря уже о мульти-лекарственных режимах, были исследованы. В каждодневной практике, у пациентов, принимающих много лекарств для лечения многих сочетанных заболеваний, риск нежелательного взаимодействия препаратов между собой очень высок.
В США пациенты, получающие метадон для лечения опиатной зависимости, вовлечены в лицензированные лечебные программы обеспечения метадоном (MMTPs). Врач в такой программе ответственен за выписку метадона пациенту. Координация услуг по уходу между этой программой и уходом за ВИЧ, критически важна.
Есть достаточно общий сценарий, он состоит из специалиста по ВИЧ, выписывающего пациенту, получающему метадон по MMTP, антиретровирусные препараты. Телефонное общение между специалистом по ВИЧ и врачом MMTP, может быть безгранично полезным для ухода за пациентом, особенно тогда, когда возможность взаимодействия между ними ожидается или предполагается. По этой причине, когда пациент в программе обеспечения метадоном, начинает новый антиретровирусный препарат, известный своим взаимодействием с метадоном (такие, как эфавиренц или невирапин), врач по ВИЧ должен контактировать с врачом из MMTP, чтобы незамедлительно скоординировать усилия по уходу. Такое упреждающее взимодействие позволит MMTP откликаться на необходимость повышения доз метадона для тех пациентов, у которых начинает наблюдаться синдром отмены.
И хотя четкого графика повышения уровня нет, и этот вопрос не изучен всесторонне, данные руководящие принципы согласуются с мнениями экспертов. Самое важное – дозы от пациента к пациенту могут меняться, поскольку не у всех пациентов может развиться синдром отмены. Резонным решением может стать план повседневного наблюдения за всеми пациентами на предмет признаков синдрома отмены, начиная с 4 дня приема нового антиретровирусного препарата. Также, пациенты должны быть предупреждены о возможности появления признаков симптома отмены, чтобы в этом случае они могли поставить в известность медицинский штат. Если симптомы развиваются, дозу метадона следует увеличивать на 10 мг каждые 2-3 дня, до тех пор, пока симптомы не исчезнут. Координация действий по уходу между специалистом по лечению ВИЧ и врачом MMTP, может минимизировать потенциальное негативное влияние симптомов опиатного синдрома отмены, который может очень повредить формированию приверженности к антиретровирусным препаратам, либо подтолкнет пациента к возврату к незаконному употреблению опиатов. Если inciting антиретровирусных препаратов не продолжается, следует постепенно снизить дозу метадона до того уровня, который был назначен пациенту до лечения, делать это следует в течение 1 или 2 недель.
Серологический метадон, если доступен, способен по уровню информировать о ситуациях, когда следует ожидать взаимодействий. Если он низкий, эта информация поможет успокоить и убедить пациента и программу в том, что повышение дозы метадона действительно требуется.
Хотя, если пациент принимает зидавудин с метадоном, и жалуется на синдром отмены, в первую очередь следует рассматривать понижение дозы зидавудина. Если сообщается о дремоте, или других симптомах превышения дозы метадона, следует рассматривать понижение дозы метадона.
В США любой врач, получивший разрешение от государственной институции, может выписывать бупренорфин. Оценку взаимодействия АРВ препаратов и бупренорфина должен проводить врач, занимающийся лечением ВИЧ. Из-за долгой полу-жизни бупренорфина, и выше приведенных данных, ожидается, что бупренорфин может иметь меньше медицинских взаимодействий, нежели метадон.
Снижение риска
Опиоидная зависимость – рецидивирующее медицинское нарушение, и специалисты по ВИЧ должны понимать, что пациенты могут вернуться к употреблению нелегальных веществ, после какого-то времени нахождения на бупренорфине или метадоне. Рецидивирующая природа опиатной зависимости, широкий круг серьезных инфекций, другие медицинские обстоятельства, из-за рецидивов, требуют развития стратегий профилактики снижения рисков. В основе снижения риска лежит принцип того, что опиатная зависимость является хронической и рецидивирующей болезнью, которую не излечить, и не устранить из общества, но ею можно управлять путем минимизации вреда для самого потребителя и людей, окружающих его.
Наряду с тем, чтобы добиться похвальной цели устранения употребления наркотиков, как факта, снижение частоты употребления наркотиков и безопасные практики внутривенного употребления для многих потребителей наркотиков остаются более реалистичными вплоть до момента воздержания от психоактивных веществ. Стратегии снижения риска были эффективно внедрены в некоторые программы по лечению зависимости, обмену шприцев и безопасных комнат для внутривенного употребления. [28, 29]
Есть несколько компонентов, присущих стратегиям снижения рисков. Обучение и обеспечение потребителей личными принадлежностями (иглы, шприцы) для более гигиеничных инъекций в целях профилактики инфекционных заболеваний являются жизненно важными. В дополнение к раздаче или обмену шприцев, эти программы также включают в себя обучение по вопросам ВИЧ/СПИДа, раздачу презервативов, и направление, либо вовлечение в различные программы по лечению химической зависимости, медицинские и социальные программы. [30]
Конечной целью стратегий по снижению рисков должно стать снижение, или профилактика случаев возврата к употреблению нелегальных наркотиков, развитие стратегий, которые позволят минимизировать злоупотребление наркотиками, развитие стратегий, которые элиминируют злоупотребление наркотиками и его причины. До тех пор, пока мы будем добиваться успехов в этой области, у нас мало шансов понижения распространенности и последствий ВИЧ в этой и смежных популяциях.
References
1. Bruce RD, McCance-Katz, E, Karasch E.D., Moody, D.E., Morse G.D. Pharmacokinetic Interactions Between Buprenorphine and Antiretroviral Medications. Clinical Infectious Diseases 2006,43:S216-223.
2. Bruce RD, Altice FL, Gourevitch MN, Friedland GH. Pharmacokinetic drug interactions between opioid agonist therapy and antiretroviral medications: implications and management for clinical practice. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: JAIDS 2006,41:563-572.
3. Wang JS, DeVane CL. Involvement of CYP3A4, CYP2C8, and CYP2D6 in the metabolism of (R)- and (S)-methadone in vitro. Drug Metabolism & Disposition 2003,31:742-747.
4. Begre S, von Bardeleben U, Ladewig D, Jaquet-Rochat S, Cosendai-Savary L, Golay KP, et al. Paroxetine increases steady-state concentrations of (R)-methadone in CYP2D6 extensive but not poor metabolizers. Journal of Clinical Psychopharmacology 2002,22:211-215.
5. Iribarne C, Berthou F, Baird S, Dreano Y, Picart D, Bail JP, et al. Involvement of cytochrome P450 3A4 enzyme in the N-demethylation of methadone in human liver microsomes. Chemical Research in Toxicology 1996,9:365-373.
6. Wu D, Otton SV, Sproule BA, Busto U, Inaba T, Kalow W, Sellers EM. Inhibition of human cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) by methadone. British Journal of Clinical Pharmacology 1993,35:30-34.
7. McCance-Katz EF, Rainey PM, Friedland G, Kosten TR, Jatlow P. Effect of opioid dependence pharmacotherapies on zidovudine disposition. American Journal on Addictions 2001,10:296-307.
8. McCance-Katz EF, Rainey PM, Jatlow P, Friedland G. Methadone effects on zidovudine disposition (AIDS Clinical Trials Group 262). Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes & Human Retrovirology 1998,18:435-443.
9. Rainey PM, Friedland GH, Snidow JW, McCance-Katz EF, Mitchell SM, Andrews L, et al. The pharmacokinetics of methadone following co-administration with a lamivudine/zidovudine combination tablet in opiate-dependent subjects. American Journal on Addictions 2002,11:66-74.
10. Schwartz EL, Brechbuhl AB, Kahl P, Miller MA, Selwyn PA, Friedland GH. Pharmacokinetic interactions of zidovudine and methadone in intravenous drug-using patients with HIV infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 1992,5:619-626.
11. Rainey PM, Friedland G, McCance-Katz EF, Andrews L, Mitchell SM, Charles C, Jatlow P. Interaction of methadone with didanosine and stavudine. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: JAIDS 2000,24:241-248.
12. Friedland G, Rainey P, Jatlow P, Andrews L, Damle B, McCance-Katz EF. Pharmacokinetics (PK) of didanosine (ddI) from encapsulated enteric coated bead formulation (EC) vs chewable tablet formulation in patients (pts) on chronic methadone therapy. In: 14th International AIDS Conference. Barcelona, Spain: International AIDS Society; 2002.
13. Altice FL, Friedland GH, Cooney EL. Nevirapine induced opiate withdrawal among injection drug users with HIV infection receiving methadone. AIDS 1999,13:957-962.
14. Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J, Reynolds HE, Gibbons SE, Barry MG, Back DJ. Pharmacokinetic interactions of nevirapine and methadone and guidelines for use of nevirapine to treat injection drug users. Clinical Infectious Diseases 2001,33:1595-1597.
15. Heelon MW, Meade LB. Methadone withdrawal when starting an antiretroviral regimen including nevirapine. Pharmacotherapy 1999,19:471-472.
16. Stocker H, Kruse G, Kreckel P, Herzmann C, Arasteh K, Claus J, et al. Nevirapine significantly reduces the levels of racemic methadone and (R)-methadone in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004,48:4148-4153.
17. Marzolini C, Troillet N, Telenti A, Baumann P, Decosterd LA, Eap CB. Efavirenz decreases methadone blood concentrations. AIDS 2000,14:1291-1292.
18. Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J, Reynolds HE, Gibbons SE, Barry MG, Back DJ. The pharmacokinetics of methadone in HIV-positive patients receiving the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor efavirenz. British Journal of Clinical Pharmacology 2001,51:213-217.
19. Pinzani V, Faucherre V, Peyriere H, Blayac JP. Methadone withdrawal symptoms with nevirapine and efavirenz.[see comment]. Annals of Pharmacotherapy 2000,34:405-407.
20. Product Information: Aptivus (r), tipranavir. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2005.
21. Cone EJ, Gorodetzky CW, Yousefnejad D, Buchwald WF, Johnson RE. The metabolism and excretion of buprenorphine in humans. Drug Metabolism & Disposition 1984,12:577-581.
22. Picard N, Cresteil T, Djebli N, Marquet P. In vitro metabolism study of buprenorphine: evidence for new metabolic pathways. Drug Metab Dispos 2005,33:689-695.
23. King CD, Green MD, Rios GR, Coffman BL, Owens IS, Bishop WP, Tephly TR. The glucuronidation of exogenous and endogenous compounds by stably expressed rat and human UDP-glucuronosyltransferase 1.1. Arch Biochem Biophys 1996,332:92-100.
24. Mcance-Katz E, Moody, DE, Morse, GD, Pade, P, Baker, J, Alvanzo, A, Smith, P, Ogundele, A, Jatlow, P, Rainey, PM. Interactions between Buprenorphine and Antiretrovirals. I. The Nonnucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitors Efavirenz and Delavirdine. Clinical Infectious Diseases 2006,43:S224-S234.
25. McCance-Katz EF, Moody DE, Smith PF, Morse GD, Friedland G, Pade P, et al. Interactions between buprenorphine and antiretrovirals. II. The protease inhibitors nelfinavir, lopinavir/ritonavir, and ritonavir. Clin Infect Dis 2006,43 Suppl 4:S235-246.
26. Bruce RD, Altice FL. Three case reports of a clinical pharmacokinetic interaction with buprenorphine and atazanavir plus ritonavir. AIDS 2006,20:783-784.
27. MCCance-Katz E, Pade, P, Morse, GD, Moody, DE, Rainey, PM. . Interaction between buprenorphine and atazanavir. In: College on Problems of Drug Dependence. Scottsdale, AZ; 2006.
28. Broadhead R, Altice, FL. Safer injection facilities in North America: Their place in public policy and health initiatives. J Drug Issues 2002,32:329-356.
29. Broadhead R, Borch, C, van Hulst, Y, Ferrell, J, Villemez, W, Altice, FL. Safer Injection Sites in New York Ciety: A Utilization Survey of Injection Drug Users. J Drug Issues 2003,33:533-538.
30. Compendium of HIV prevention interventions with evidence of effectiveness.: Centers for Disease Control ^& Prevention. National Center for HIV, STD and TB Prevention; 2001.
СОДЕРЖАНИЕ. Предыдущая страница. Следующая страница.
На верх | В начало | Подписка | Для связи | Карта сайта